Применение инсулина
Инсулин взаимодействует с катехоламинами на основе контр-регуляторного изменения секреции, а в эффекторных системах — путем противоположного действия на активность аденилатцикла-зы. Введение инсулина вызывает повышение секреции катехола-минов, но уменьшает их инотропные и вазомоторные эффекты (D. В. Nudel и соавт., 1977; N. Christensen, 1979). Самостоятельное инотропное действие инсулина объясняют увеличением внутриклеточного содержания Са2+ в результате активации Na-транс-портных каналов и Na—Са обменного механизма (J. С. Lee, S. F. Downing, 1978). Внутривенное и внутрикоронарное введение инсулина вызывает уменьшение потребления миокардом кислорода и значительное угнетение либо полную блокаду расширения коронарных сосудов в р-адренергических реакциях сердца (А. И. Хомазюк и соавт., 1978). Возможно, коронарные сосуды расширяются в результате активации Na+, К+-АТФ-азы и гиперполяризации мембран миоцитов. Инсулин является жизненно важным анаболическим гормоном, принимает участие в регуляции трансмембранного транспорта глюкозы, аминокислот, ионов, синтеза нуклеиновых кислот и белков и играет важнейшую роль в регуляции метаболизма миокарда и коронарных сосудов. Недостаточная секреция инсулина или инсулинорезистентность приводят к развитию кар-диопатий и микроангиопатий.
Тиреоидные гормоны
Тиреоидные гормоны увеличивают частоту сокращений сердца, коронарный кровоток и потребление миокардом кислорода. Однако внутрикоронарное введение тироксина или трийодтиронина не вызывает непосредственных реакций коронарных сосудов. Увеличение частоты сокращений сердца и коронарного кровотока наступает в течение нескольких десятков минут или часов (А. И. Хома-зюк и соавт., 1974). Увеличение адренергических реакций сердца и коронарных сосудов под влиянием тиреоидных гормонов частично объясняется увеличением количества р-адренорецепторов в миокарде (G. Kunos и соавт., 1980; P. J. Scarpace, I. В. Abrass, 1981; К. Но и соавт., 1981). Обсуждается возможность прямого ино- и хронотропного действия тиреоидных гормонов (Л. М. Голь-бер и соавт., 1978). Метаболические эффекты тиреоидных гормонов, в частности значительное увеличение потребления миокардом кислорода, вероятно, определяют основные изменения коронарного кровотока.
Вазопрессин
Вазопрессин, синтезируемый в ядрах гипоталамуса и описанный как вазоактивный гормон, является янтидиуретическим гормоном. Однако в максимально возможных в организме концентрациях вазопрессин может суживать сосуды некоторых сосудистых областей. Коронарные сосуды наименее чувствительны к вазопрес-сину. Низкая чувствительность коронарных сосудов частично может быть объяснена потенцированием р-адренергических реакций сердца, которые через метаболические механизмы вызывают их расширение. В физиологических концентрациях вазопрессин может регулировать сосудистую реактивность путем потенцирования действия норадреналина, ангиотензина II и калия (М. Karmazyn, М. Manku, D. F. Horrobin, 1978). Этот эффект реализуется через изменения синтеза простогландина.
Некоторые исследователи предполагают, что вазопрессин может принимать участие в регуляции АД (J. Mohring и соавт., 1979; A. Khokhar и соавт., 1980, и др.) и суживать коронарные сосуды до уровня, неадекватного потребностям миокарда, т. е. приводить к ишемии (В. В. Фролькис и соавт., 1962; С. И. Теплов, 1980, и др.)- Введение вазопрессина может привести к снижению насыщения кислородом крови венечного синуса (F. Shintani и соавт., 1976). Однако нет достоверных данных, свидетельствующих о том, что вазопрессин вызывает ишемию миокарда. Доставка и потребление кислорода, потребление лактата и баланс калия существенно не изменяются и свидетельствуют об отсутствии ишемии. Адреналин восстанавливает нарушенную функцию сердца (М. Wilson и соавт., 1980). Повреждающее действие больших доз вазопрессина на миокард, вероятно, обусловлено нарушениями метаболизма и, прежде всего, изменениями баланса электролитов. Гипотеза об участии вазопрессина в патогенезе ИБС неоднократно обсуждалась и нуждается в пересмотре в соответствии с последними данными о его роли в организме.
Простогландины в физиологических условиях
Простогландины в физиологических условиях, вероятно, модифицируют медиаторные и гормональные реакции сосудов (А. М. Марков, 1979). С другой стороны, их синтез в сердце возрастает под влиянием катехоламинов, кининов, ангиотензина, вазопрессина и др. (О. А. Гомазков, 1978). Изолированные спиральные полоски венечных артерий сокращаются при добавлении ПГ Е2 и ПГ F2a и расслабляются под влиянием ПГ Еь Блокада цикло-оксигеназы вызывает повышение тонуса артерий. Однако in vitro цикло-оксигеназный путь синтеза простогландинов может быть активированным, что едва ли имеет место в естественных условиях. Концентрация ПГ Ei в ванночке для изолированной полоски при гипоксии не достигает и половины концентрации, необходимой для ее расслабления при добавлении экзогенного ПГ Ер Добавление предшественника простогландинов арахидоновой кислоты вызывает расслабление полосок, так как стойкие формы простогландинов, суживающих коронарные сосуды, вероятно, не образуются. ПГ Ei не образуется из арахидоновой кислоты (P. Needleman, G. Kaley, 1978). Медиатором вазодилатации, вероятно, является ПГ Ii (простоциклин) и ПГ Н2 (G. Dusting и соавт., 1979). Предполагают, что повреждающие гипоксические или гормональные воздействия на сердце могут вызвать локальное увеличение биосинтеза ПГ 12 в коронарных сосудах и увеличение кровотока. В коронарных сосудах арахидоновая кислота преимущественно превращается в ПГ Ii и ПГ 12, которые расслабляют сосуды и препятствуют агрегации тромбоцитов. Тром-боксан А2, суживающий коронарные сосуды, синтезируется не в сосудах, а в тромбоцитах (P. Needleman, G. Kaley, 1978; R. Gryg-lewski и соавт., 1978; H. Ten и соавт., 1978; М. Sivakoff и соавт., 1979; A. Wennmalm, 1979). Участие простогландинов в регуляции коронарного кровотока нуждается в дальнейшем изучении. Нестойкие метаболиты простогландинов теоретически могут быть идеальными регуляторами кровотока (G. Dusting и соавт., 1979).
Гистамин
Гистамин расширяет коронарные сосуды. В сосудах и миокарде имеется два типа рецепторов — Hi и Н2, идентифицируемых при использовании различных блокаторов. У некоторых видов животных в миокарде Нгрецепторов мало либо нет. Стимуляция обоих типов рецепторов вызывает расширение коронарных сосудов. При введении в коронарный кровоток малых доз гистамина сосуды расширяются без изменений деятельности сердца. Большие дозы гистамина увеличивают силу и частоту его сокращений (G. Heise и соавт., 1977; К. Takeda и соавт., 1978; G. Coruzzi и соавт., 1978; R. Cubicciotti и соавт., 1980). Роль гистамина в регуляции коронарного кровообращения не определена количественно. Вероятно, в миокарде он взаимодействует с катехоламинами, принимает участие в регуляции проницаемости сосудов.
Серотонин
Серотонин, концентрация которого в крови при острой коронарной патологии, как правило, повышается, расширяет коронарные сосуды (D. M. Griggs, R. В. Case, 1960). У кошек большие дозы серотонина могут вызывать сужение коронарных сосудов (В. И. Овсянников, 1970) и повреждение миокарда (В. В. Закусов и соавт., 1964). Роль серотонина в патологии коронарного кровообращения остается неясной. Очевидно, на основании современных представлений о регуляции коронарного кровообращения она не может быть сведена к влиянию серотонина на тонус коронарных сосудов. Тромбоциты захватывают серотонин, депонируют его в специальных гранулах и выделяют в различных физиологических и патологических реакциях. При ИБС функциональная активность тромбоцитов повышается, увеличивается их адгезивная и агрегаци-онная способность. Повышение активности тромбоцитов, вероятно, связано с изменениями свойств эндотелия, увеличением активности симпато-адреналовой системы и освобождением адреналина (С. А. Королева и соавт., 1973). Освобождение серотонина в процессе агрегации и разрушения тромбоцитов может оказать влияние на процесс образования тромбов в коронарных сосудах и на метаболизм и функцию миокарда в этой области.
В настоящее время известно около 60 гормонов. Можно предполагать, что все гормоны принимают участие в регуляции коронарного кровообращения и метаболизма миокарда, так как практически при всех распространенных эндокринных болезнях описаны нарушения функции сердца. При этом мы имеем ввиду преимущественно их опосредованное действие через системные изменения кровообращения и метаболизма либо влияние на метаболизм миокарда и сосудов в случаях, когда сердце непосредственно является органом-мишенью. Количественная характеристика участия большинства гормонов в регуляции коронарного кровообращения остается проблемой, ожидающей разрешения в будущем.
Инсулин
Инсулин нет оснований относить к числу гормонов, обладающих непосредственной вазомоторной активностью и способностью изменять сократительную функцию сердца. Введение его в коронарный кровоток не вызывает быстрых изменений сопротивления сосудов и функции сердца. Скорее всего, его действие реализуется через изменения межуточного обмена. В течение нескольких десятков минут после внутривенного введения гипогликемических доз инсулина несколько снижается АД (В. П. Комиссаренко, 1946). Минутный объем сердца и коронарный кровоток возрастают, а кровоток во внутренних органах остается на исходном уровне. Изменения не обусловлены гипогликемией (R. Faillace и соавт., 1980). Сопротивление коронарных сосудов при их перфузии постоянным объемом крови снижается (А. И. Хомазюк и соавт., 1978). Объем плазмы, содержание в ней альбумина уменьшаются, количество свободных везикул в эндотелиальных клетках возрастает, что объясняют увеличением везикулярного транспорта (R. Osterby и соавт., 1978).
Система ренин — ангиотензин — альдостерон
Система ренин — ангиотензин — альдостерон принимает участие в обеспечении режима перфузии коронарных сосудов. Секреция ренина регулируется симпатическими нервами через р-адре-норецепторы юкстагломерулярного аппарата и внутриорганными механизмами при изменениях кровоснабжения и функции почек. Образующиеся под влиянием ренина ангиотензины I, II, III в фармакологических дозах вызывают сужение коронарных сосудов и увеличивают силу сокращений миокарда. Ангиотензин I в организме наименее активен, и его действие в значительной степени зависит от ферментативного превращения в ангиотензин II (G. Тга-chte, A. Lefer, 1979). В больших дозах ангиотензин вызывает некроз мышцы сердца, обусловленный повышением АД, нарушениями эндотелиального барьера, инотропным действием на миокард и повышением потребности в кислороде, а также сужением коронарных сосудов (F. Giacomelli и соавт., 1976; G. Trachte, A. Lefer, 1979).
В превращении ангиотензина I в ангиотензин II принимает участие конвертирующий фермент в сердце и коронарных микрососудах. Ингибитор фермента и антагонист ангиотензина II сара-лазин значительно уменьшает сужение коронарных сосудов при введении ангиотензина I (К. Cornish, 1979). Однако конкретная роль ангиотензина в регуляции коронарного кровообращения не установлена. Высказано предположение, что ангиотензин II принимает участие в регуляции базального тонуса коронарных сосудов (Г. И. Марченко, 1978).
Альдостерон, секреция которого контролируется ангиотензи-ном II и III и частично кортиколиберином, может оказывать значительное влияние на реактивность сосудов через обмен натрия.
Хотя нет количественных данных, характеризующих участие системы ренин—ангиотензин—альдостерон в регуляции коронарного кровообращения, ее возможная роль в патогенезе ИБС непременно должна приниматься во внимание. В лечении ИБС применяются диуретики и р-адреноблокаторы, оказывающие значительное влияние на функцию системы. Последние, в частности, блокируют адренергическую активацию юкстагломерулярного аппарата почек и уменьшают секрецию ренина. Известно, что нервная регуляция секреции ренина используется в довольно быстрых адаптационных реакциях организма, например, в ортостатических.
Глюкокортикостероиды в физиологических дозах
Глюкокортикостероиды в физиологических дозах не вызывают непосредственных изменений тонуса коронарных сосудов. В экспериментах на изолированных сосудах, перфузируемых не содержащими гормонов растворами, ранее было констатировано пермис-сивное действие глюкокортикостероидов в реакциях на катехоламины. Кортизол, вероятно, угнетает ферменты, инактивирующие норадреналин, и увеличивает его расслабляющее действие на венечные артерии в растворе Рингера—Локка (V. Bettini и соавт., 1978). Кортизол может ингибировать потенцирующее прессорные реакции действие вазопрессина и ангиотензина II путем блокирования фосфолипазы. Последняя отщепляет предшественники про-стогландинов от мембранных фосфолипидов. Потенцирующее прессорные реакции действие вазопрессина и ангиотензина II, вероятно, реализуется через усиление синтеза простогландинов. При сниженной секреции глюкокортикостероидов уменьшается сократительная функция сердца и облегчаются сосудистые кризы (I. Bak-ter, G. Rosseau, 1979). Снижение АД ведет к увеличению секреции кортизола. Повышение секреции глюкокортикостероидов в реакциях кровообращения при эмоциональных напряжениях обычно рассматривают в комплексе адаптивных реакций, во взаимодействии с катехоламинами, принимающими участие в метаболическом обеспечении усиленной функции сердца и его кровоснабжении. Вероятно, кортикотропин также усиливает действие норадре-налина на миокард (R. Basset и соавт., 1978).
Глюкокортикостероиды обладают также некоторой минерало-кортикоидной активностью благодаря способности связываться с рецепторами минералокортикоидов в почках, слюнных железах и других органах-мишенях.
Гормональная регуляция
В эффекторных системах центральной регуляции коронарного кровообращения используются медиаторные и гормональные механизмы. В эфферентных нервных путях используется ограниченное число типовых физиологических механизмов, в то время как гормональная регуляция гораздо более сложна и разнообразна. В механизмах обратной связи гормональных звеньев регуляции используются как взаимодействие гормонов с высшими уровнями регуляции через либерины и тропные гормоны, так и афферентные и эфферентные пути вегетативной нервной системы. Совершенно очевидно, что нервная, гормональная и метаболическая регуляция коронарного кровообращения функционально едины. Вместе с тем гормональные эффекты имеют много специфических особенностей. Действие норадреналина, освобождающегося окончаниями симпатических нервов, и действие циркулирующих в крови катехоламинов в принципе идентичны. Механизмы и характер их действия на коронарное кровообращение описаны выше (см. 6.3). Однако имеются и различия, обусловленные тем, что не все адренорецепторы миокарда и коронарных сосудов иннервированы. Освобождающийся в области окончаний симпатических нервов норадрена-лин действует на иннервированные адренорецепторы. Латентный период реакций обычно не превышает нескольких секунд. Диффузия норадреналина к неиннервированным адренорецепторам и увеличение концентрации катехоламинов в крови в результате увеличения их секреции мозговым веществом надпочечников занимает десятки секунд и минуты. Вероятно, циркулирующие в крови кате-холамины взаимодействуют с иннервированными и неиннервиро-ванными адренорецепторами. Изменения коронарного кровообращения при изменениях секреции катехоламинов надпочечниками обусловлены не только их действием на коронарные сосуды и сосуды миокарда, но и системными изменениями условий метаболического обеспечения функции сердца, в особенности увеличением содержания в крови свободных жирных кислот и глюкозы, подавлением секреции инсулина и др.