Расход энергии миокардом
Расход энергии миокардом определяется не абсолютным количеством выполняемой работы, а напряжением, развиваемым миокардом, и частотой сердечных сокращений (S. Sarnoff и соавт., 1958). Увеличение ударного объема сердца без изменения частоты и систолического давления не ведет к существенному изменению потребления кислорода. Для косвенной оценки потребления кислорода миокардом могут быть использованы индекс давление — время или время, в течение которого систолическое давление в желудочке достигает максимума. Другими словами, потребление кислорода миокардом в основном зависит от частоты сердечных сокращений и артериального давления.
У всех млекопитающих среднее артериальное давление примерно одинаково. Следовательно, ударная работа сердца, рассчитанная на 1 г ткани миокарда, должна быть постоянна у различных видов. Эффективность работы сердца, т. е. отношение ударной работы к потребляемой энергии, теоретически постоянна у различных видов, а работа сердца и потребление энергии пропорциональны частоте сердечных сокращений (D. S. Loisell, С. L. Gibbs, 1979). Частота сердечных сокращений обратно пропорциональна массе, но в значительной степени зависит от физической активности вида и индивидуума. Можно было бы ожидать, что рассчитанный на 1 г миокарда расход энергии должен быть выше у мелких животных, однако в действительности он не прямопропорционален частоте сердечных сокращений. Важным фактором, определяющим расход энергии, является размер полости желудочка. Развиваемое сердцем напряжение в соответствии с законом Лапласа при прочих равных условиях пропорционально квадрату радиуса полости. Различная степень расхода энергии коррелирует с АТФ-азной активностью актомиозина (D. S. Loisell, С. L. Gibbs, 1979). Эффективность работы сердца, в частности, даже у особей одного вида зависит от их физической активности.
Регуляция энергетических процессов
В регуляции метаболизма миокарда принимают участие медиаторы, гормоны и физиологически активные вещества. Важнейшим принципом регуляции является влияние на направленность реакций. Большинство реакций свободно обратимые, и их ход регулируется взаимоотношением используемых в энергетических превращениях субстратов и продуктов реакции. Однако некоторые ферменты играют роль «клапанного» механизма, направляющего процесс в одну сторону. В этих случаях обратный процесс может катализироваться другими ферментами. К регулируемым таким образом реакциям, в частности, относятся образование (гексоки-наза) глюкозо-6-фосфата, синтез (гликогенсинтетаза) и распад (фосфорилаза) гликогена и др.
Биохимические механизмы регуляции энергетического обмена миокарда активируются нейрогормональными и ауторегуляторны-ми системами, контролирующими сокращение миокарда. Биохимические механизмы регуляции сопряжены с сократительной функцией и расходом макроэргических соединений.
Участие нейромедиаторов и гормонов
Участие нейромедиаторов и гормонов в регуляции метаболизма может быть рассмотрено на примере гликогенолиза и гликолиза. Норадреналин и адреналин взаимодействуют со специфическими бета-адренорецепторами, расположенными на клеточной мембране. Дальнейшим этапом реакции является активация аденилатциклазы через сопрягающий фактор, обладающий ГТФ-азной активностью (В. А. Ткачук, 1981), образование циклического 3',5'-АМФ (цАМФ), активация протенкиназы и образование активной формы фосфорилазы (а) из неактивной (б). Результатом этого является ускорение распада гликогена и активация гликолиза, запускающего дальнейшие звенья образования энергии. Активация аденилатциклазы ведет также к увеличению вхождения кальция в клетку и выхода его из депо саркоплазматического ретикулума, связыванию Са2+ с тропонином и увеличению инотропной функции сердца. Увеличивается расход АТФ и путем механизмов обратной связи активируется синтез макроэргических соединений и потребление кислорода и субстратов. Этим путем реализуется и действие глю-кагона на метаболизм миокарда. Действие некоторых химических регуляторов метаболизма также реализуется через влияние на активность аденилатциклазы, образование и распад цАМФ. Распад цАМФ регулируется фосфодиэстеразой. Значительная часть лекарственных препаратов, используемых в кардиологии, действует на сократительную функцию и метаболизм сердца через эту систему.
Влияние гормонов
Другая схема регулирующего влияния гормонов на метаболизм миокарда может быть рассмотрена на примере действия глюкокор-тикоидов. Глюкокортикоиды проникают в клетку, связываются с белковыми рецепторами цитозоля, в комплексе с рецепторами 2-го порядка проникают в ядро и активируют генетический аппарат клетки, в частности, синтез ферментов. Кортикостероиды оказывают также влияние на активность ферментов, взаимодействуют с рибонуклеиновыми кислотами митохондрий (А. Н. Юдаев, 1977).
Тиреоидные гормоны действуют как через генетический аппарат, так и посредством влияния на окислительные процессы в митохондриях и адренергическую реактивность миокардиоцитов (Я. К. Туракулов, 1980; С. N. Mariash, J. H. Oppenheimer, 1980).
Использование АТФ и других макроэргических фосфатов при сокращении миофибрилл и значительное уменьшение кровоснабжения миокарда в этот период в связи с экстраваскулярным сжатием сосудов (см. гл. 4) определяют резко выраженную интермиттирую-щую динамику метаболических процессов. В период систолы уменьшается скорость окислительных реакций. В течение диастолы кровоснабжение миокарда достигает максимума, интенсивно идет ресинтез гликогена, увеличивается скорость окислительных реакций. К концу диастолы содержание АТФ и КФ достигает максимума (Е. Б. Бабский, Е. В. Богданова, 1975).
Динамика метаболических процессов в миокарде
Динамика метаболических процессов в миокарде тесно связана не только с сокращением и расслаблением миофибрилл и кровоснабжением миокарда, но и с электрогенезом, функцией ионных насосов, освобождением медиаторов и метаболитов. Ритмично сокращающийся миокард представляет собой сложнейшую динамическую систему, с большой скоростью изменяющую интенсивность и направленность метаболических процессов. Динамика сокращения сердца находит отражение не только в энергетике миокарда, но и в функции ядерного аппарата клетки, синтезе ферментов и, надо полагать, затрагивает все стороны жизнедеятельности клеток миокарда.
Биохимические пути регуляции образования и использования энергии базируются на механизмах обратной связи. Вероятно, важнейшая из них запускается расходом АТФ и образованием доступных для фосфорилирования АДФ. Чем больше энергетические затраты сердца и расход АТФ, тем больше образуется АДФ, тем больше активируется флавопротеид-цитохромная система и увеличивается скорость фосфорилирования. Повышение содержания АДФ и АМФ приводит также к активизации фосфофруктоки-назы и, следовательно, к ускорению использования глюкозо-6-фос-фата, поступлению глюкозы в клетку, а также гликогенолиза. Повышение содержания АТФ, напротив, тормозит фосфофруктоки-назу (М. Д. Гроздова, 1967; Э. Ньюсхолм, К. Старт, 1977).
Механизмы обратной связи
Механизмы обратной связи, основанные на расходе АТФ и образовании доступной для фосфорилирования АДФ, являются частью сложной системы регуляции метаболизма миокарда, включающей нервные и гуморальные звенья, а также механизмы регуляции кровоснабжения миокарда. Последние связаны с гидролизом макроэргических фосфатов, образованием свободного аденозина. Накопление аденозина в результате интенсивного расхода энергии, с другой стороны, является звеном обратной связи метаболизма с сократительной функцией сердца. Аденозин ингиби-рует кальциевый ток и бета-адренергические реакции сердца и тем самым снижает сократительную функцию миокарда, гликолиз и, в конечном счете, расход энергии.
Кальций
Внеклеточный и освобождающийся из саркоплазматического ретикулума кальций поступает к сократительным белкам миокарда, в частности, избирательно связывается кальцийреактивным белком тропонином С. Это ведет к прекращению торможения тро-помиозина и создает условия для взаимодействия актина и миозина. Нити актина скользят вдоль нитей миозина, что и составляет сущность процесса сокращения миофибрилл и систолы сердца. В результате этого взаимодействия образуется актомиозин.
Сокращение миофибрилл осуществляется за счет энергии, освобождающейся при гидролизе АТФ. Этот процесс катализируется актомиозином, обладающим АТФ-азной активностью. Ионы кальция, таким образом, играют ключевую роль в регуляции процесса сокращения (В. П. Верболович, О. В. Есарев, 1981; А. А. Болдырев, 1982; А. М. Katz, 1977; A. Fabiato, F. Fabiato, 1977).
Вхождение Са2+ в клетку и выход его из саркоплазматического ретикула запускается и регулируется не только потенциалом действия, но и медиаторами и гормонами. После взаимодействия медиатора с рецептором клетки активизируется аденилатциклаза, влияние на вхождение кальция в клетку и освобождение его из саркоплазматического ретикулума реализуется несколькими путями. Генерация потенциала действия, функция ионных насосов, образование циклического АМФ и других соединений осуществляются за счет использования энергии макроэргических соединений. Процесс расслабления миофибрилл в фазу протодиастолы происходит в результате активного, т. е. энергозависимого, возвращения кальция в саркоплазматический ретикулум и внеклеточные депо.
Фосфорные соединения
Богатые энергией фосфорные соединения в клетке компартмен-тализированы, т. е. локализованы в определенных структурах. Образующаяся в митохондриях АТФ не используется непосредственно в сокращениях миофибрилл. Энергию переносит КФ. В митохондриях концентрация АДФ возрастает при дефосфорилировании АТФ и фосфорилировании креатина с участием креатинфосфокина-зы. КФ, вероятно, выполняет функцию транспортной системы энергии фосфорных макроэргических соединений через митохондри-альную мембрану и цитоплазму (В. А. Сакс, Е. И. Чазов и сотр., 1979).
В результате возникновения волны возбуждения, распространяющейся по внешней мембране клетки, Са2+, освобождающийся из гликокаликса, входит в клетку. В цитоплазме концентрация кальция повышается до критического уровня и запускается механизм быстрого высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума. Саркоплазматический ретикулум, являющийся основным депо кальция в клетке, представляет собой систему каналов и цистерн, образованных саркоплазматическими мембранами. Согласно другой точке зрения, освобождение кальция запускается непосредственно потенциалом действия, распространяющимся по поперечным выпячиваниям мембран внутрь клетки и саркоплазма-тическому ретикулуму. Концентрация кальция в цитоплазме увеличивается примерно на 2 порядка, с Ю-7 до 10~5 моль (Д. О. Левицкий, 1980; С. Rianchi, 1968; А. М. Katz, 1977; A. Fabiato, F. Fa-biato, 1977). Митохондрии, возможно, не играют непосредственной роли в этом процессе в течение сердечного цикла, однако они способны секвестрировать значительное количество кальция и регулировать его содержание в цитоплазме (A. Fabiato, F. Fabiato, 1977).
Использование энергии
Энергия, освобождающаяся в результате гликолиза и окисления, аккумулируется в фосфорсодержащих макроэргических соединениях, основными из которых, как было уже отмечено, являются АТФ и креатинфосфат. Другие фосфорные соединения, в том числе продукты гидролиза АТФ — АДФ, аденозиндифосфат, креатинфосфат (КФ), гуанозинтрифосфат (ГТФ), цитидинтрифосфат (ЦТФ), уридинтрифосфат (УТФ), инозинтрифосфат (ИТФ) также богаты энергией. Многие фосфорные соединения, например, глюкозо-6-фос-фат и АМФ (аденозинмонофосфорная кислота), освобождают при гидролизе небольшое количество энергии и не относятся к числу макроэргических фосфатов. Содержание АТФ и КФ в. миокарде ниже, чем в скелетных мышцах (W. Mommerts, 1951), а скорость их обмена в 20 раз выше (М. Е. Райскина, 1962; A. Flehenstein, 1963). Накапливаемая в макроэргических соединениях энергия расходуется в основном в сократительной функции миокарда — около 70%, а также в работе ионных насосов — 20 % и синтезе структур — 10 % (L. H. Opie, 1968).
Интенсивная физическая работа
Во время интенсивной физической работы у тренированных людей и спортсменов минутный объем сердца увеличивается в 6— 8 раз. Эффективность работы сердца возрастает вдвое, но даже при этом условии потребление кислорода должно возрасти до 30—, 40 мл/100 г миокарда в минуту, т. е. аэробное образование АТФ соответственно увеличится до 15—20 ммоль (С. L. Gibbs, 1978). Столь высокая потребность в энергии может быть удовлетворена благодаря высокой концентрации митохондрий. В миокардиальных клетках митохондрий в 5 раз больше, чем в миоцитах скелетных мышц.
Запасы кислорода в миокарде незначительны. Миоглобин связывает около 0,5 мл кислорода на 100 г ткани, содержание свободного кислорода составляет 0,07 мл (Н. Мегскег, 1958). Это определяет чрезвычайно большую зависимость энергетических процессов в миокарде от кровоснабжения.