Проведение эксперимента на собаках
В наших экспериментах (А. И. Хомазюк и соавт., 1982) при переводе собак на дыхание газовой смесью, содержащей 2,5 % кислорода в азоте, изменения дыхания были типичными и проявлялись в учащении и углублении дыхания. Содержание кислорода в выдыхаемом воздухе снизилось до 2%, а углекислоты — до 2,4 %. Насыщение артериальной крови кислородом снизилось на 56 %, АД и периферическое сопротивление повысились более чем на 50 %. Сопротивление коронарных сосудов в этих условиях снизилось в среднем на 4,7 кПа (35 мм рт. ст.). р02 в крови венозного синуса снизилось с 3 до 2,35 кПа (с 22,3 до 17,7 мм рт. ст.), а рС02 — соответственно с 7,2 до 6,4 кПа (с 54,2 до 47,9 мм рт. ст.). Падение рС02 сопровождается повышением рН. При компенсации гипокапнического алкалоза путем перевода животных на дыхание газовой смесью, содержащей 5 % С02 и 2,5 % 02 рС02 в артериальной крови повысилось до 8,85 кПа (66,5 мм рт. ст.), а в венозной крови сердца — до 7,6 кПа (56,9 мм рт. ст.). Сдвиг рН в сторону ацидоза был выражен как в артериальной, так и венозной крови. Степень расширения коронарных сосудов в условиях сочетания гипоксической гипоксии и гиперкапнического ацидоза была несколько большей, чем в аналогичных опытах с гипокапническим алкалозом, но различия были недостоверными. Таким образом, в реакциях на острую гипоксию, сопровождающуюся гипокапническим алкалозом, для которых характерно сужение сосудов в большинстве областей, коронарные сосуды расширяются. Степень сдвига рН в сторону алкалоза в венозной крови сердца выражена в меньшей степени, чем в артериальной. Роль углекислоты в реакциях коронарных сосудов, очевидно, существенно меньшая, чем других метаболитов, освобождающихся в миокарде при гипоксии (см. 6.2). Так как повышение рН в венозной крови сердца выражено в меньшей степени, чем в смешанной венозной крови, то соответственно меньшее увеличение сродства гемоглобина к кислороду сохраняет удовлетворительные условия для отдачи кислорода миокарду. Конечно, в результате снижения насыщения артериальной крови кислородом доставка его миокарду существенно снижается, и это является основной причиной нарушения энергетики миокарда. Роль гипервентиляции и алкалоза в нарушении кровоснабжения миокарда, очевидно, значительно преувеличена. Механизмы регуляции коронарного кровообращения, базирующиеся на деградации адениновых нуклеотидов и освобождении других метаболитов, преобладают над вазодилатацией, обусловленной накоплением углекислоты. Кроме того, накопление ее в миокарде при гипоксии лимитировано сниженной доступностью кислорода и угнетением окислительных процессов.
Расширение коронарных сосудов при гипоксии
Расширение коронарных сосудов, характерное для острой гипоксии, в течение нескольких десятков минут сменяется повышением их сопротивления. Этот феномен, вероятно, во многом тождествен невосстановлению кровотока при реперфузии после продолжительной ишемии миокарда. Повышение сопротивления сосудов происходит 'в результате нарушения метаболизма, отека и набухания эндотелия, увеличения жесткости эритроцитов и контрактуры миоцитов при увеличении концентрации внутриклеточного Са2+ или нарушения его захвата и связывания системами расслабления. При тяжелой гипоксии этот процесс развивается быстрее, чем невосстановление кровотока при ишемии миокарда, из-за сохранения перфузии и большей доступности Са2+ для сократительных элементов.
Рассмотренные выше изменения коронарного кровообращения относятся к периоду срочной адаптации к гипоксии и обусловленных последней нарушений кровоснабжения и функции миокарда. Столь значительные изменения кровоснабжения миокарда характерны для тяжелой степени гипоксии, когда она не компенсируется при использовании всех резервов систем дыхания и кровообращения. В практике высокогорной физиологии и клинической патологии гораздо большее значение имеют проявления гипоксии, которые не превышают предельных возможностей адаптации человека, не завершаются необратимыми нарушениями функции сердца и, напротив, приводят к расширению функциональных его возможностей (М. М. Миррахимов, 1971; С. Б. Данияров, 1979).
Адаптация к продолжительной гипоксии приводит к перестройке режима кровоснабжения миокарда, который имеет существенные особенности по сравнению с острой гипоксией. Масса сердца, в особенности масса правого желудочка, возрастает, увеличивается в 1,5—2 раза емкость коронарных сосудов, повышаются давление в легочной артерии и кислородная емкость крови. Относительная масса сердца у животных, содержащихся в условиях хронической гипоксии, к концу 8-й недели увеличивается на 55 %, а число капилляров на единицу площади миокарда — в 2 раза (A. J. Stere, A. Anthony, 1977).
Мы не рассматриваем механизмы системной адаптации к гипоксии, которые включают гипервентиляцию, гиперфункцию сердца, увеличение кислородной емкости крови, перераспределение кровотока, перестройку микроциркуляторного русла, увеличение количества миоглобина, митохондрий в тканях, степени сопряжения и фосфорилирования, компенсаторную активацию гликолиза и др. Механизмы адаптации к гипоксии подробно описаны в ряде монографий (Н. Н. Сиротинин, 1933; 3. И. Барабашова, 1960; М. М. Миррахимов, 1971; С. Б. Данияров, 1979; Ф. 3. Меерсон, 1981, и др.). Адаптация сердца к гипоксии происходит на основе перестройки метаболизма (3. И. Барабашова, 1960; Ф. 3. Меерсон, 1981). Потребление кислорода миокардом снижается в результате повышения эффективности его использования. В высокогорных условиях у адаптированных людей коронарный кровоток уменьшен и достигает уровня, на 32 % ниже исходного, но экстракция кислорода из крови возрастает на 28 %. Экстракция лактата миокардом при этом не уменьшается, что указывает на то, что кровоснабжение миокарда остается адекватным, и анаэробные процессы не активируются. Ударный выброс сердца уменьшается (F. Grove и соавт., 1976).
Особенности энергетики миокарда
Нарушения энергетики миокарда при гипоксии и ишемии имеют общий ведущий патогенетический механизм — дефицит доставки кислорода, что определяет сходные изменения метаболизма и функции сердца. И в течение гипоксии, и при ишемии нарастают дефицит макроэргичес-ких фосфатов, активируется гликолиз как альтернативный путь образования энергии, нарушается функция сократительного аппарата, мембранных насосов и электрогенез. Характеристика метаболизма миокарда при ишемии дана выше. Поэтому здесь мы рассмотрим только существенные различия в патогенезе нарушений функции миокарда. Принципиальное различие базируется на том, что при гипоксии сохраняются или значительно возрастают коронарный кровоток, снабжение миокарда субстратами окисления и гликолиза и удаление продуктов метаболизма. Последнее имеет, вероятно, решающее значение. При гипоксии убыль макроэргических фосфатов, ацидоз и другие нарушения метаболизма нарастают менее стремительно, и сократительная функция миокарда сохраняется более продолжительное время. Утилизация глюкозы миокардом и выделение лактата возрастают. Характерны повышение активности гексокиназы, фосфофруктокиназы, пируват-киназы, увеличение утилизации глюкозы и выделение молочной кислоты (Н. Morgan и соавт., 1961; J. R. Williamson, 1966, и др.)-В результате в миокарде накапливаются лактат и пируват. Однако ацидоз обычно выражен более умеренно, чем при ишемии, так как, с одной стороны, угнетение окисления ограничивает образование углекислоты, а с другой — увеличенный коронарный кровоток способствует вымыванию Н+ углекислоты.
Адреналин при гипоксии частично сохраняет способность стимулировать сократительную функцию миокарда. Скорость деградации и АТФ возрастает, в результате ее запасы уменьшаются. Видимо, также используются некоторые сохраняющиеся резервы активации гликолиза, так как адреналин ускоряет убыль гликогена и увеличивает выделение лактата. Сохранение резервов активации гликолиза, возможно, объясняется тем, что гипоксия стимулирует гликогенолиз путем трансформации фосфорилазы б в форму а и аллостерической трансформации фосфорилазы б независимо от образования цАМФ. Адреналин, напротив, трансформирует фосфорилазу путем активации аденилатциклазы и образования цАМФ. При удовлетворительном снабжении миокарда кислородом он также стимулирует и липолиз в миокарде, но при гипоксии этот эффект ингибируется, видимо, в результате накопления продуктов реакции (J. Kypson, G. Hait, 1978). Степень повреждения структур миокарда, освобождения маркерных ферментов, убыль АТФ, КФ и гликогена при гипоксии существенно уменьшается, если содержание катехоламинов уменьшается (G. Gauduel и соавт., 1979). В течение гипоксии запасы эндогенных катехоламинов в миокарде истощаются (A. Wollenberger, L. Shahab, 1965). Все эти данные указывают на то, что катехоламины принимают участие в повреждении миокарда при гипоксии, также как и при ишемии. При гипоксии локальное освобождение катехоламинов сочетается, как правило, с более мощной, чем при ишемии, активацией симпатико-адреналовой системы. Очень малые дозы катехоламинов, однако, активируют холинергические реакции и, возможно, увеличивают резистентность сердца к гипоксии (Е. А. Маркова, В. В. Коптюк, 1978).
Кардио- и гемодинамика при гипоксии
В начале реакции на острую гипоксию сократительная функция сердца значительно повышается. Увеличиваются частота сокращений сердца и максимальная скорость изометрического сокращения, сердечный выброс, уменьшается конечное диастолическое давление. Значительно возрастает коронарный кровоток. Эти изменения обусловлены симпатической акселерацией сердца. Системные нейрогормональ-ные изменения типичны для острых стрессорных реакций. Значительно повышается АД. В результате уже в течение 1-й минуты гипоксии в комплекс реакций вовлекаются мощные депрес-сорные рефлексы. Ритм сокращений сердца резко замедляется, появляются «провалы» в прессорной реакции АД. К концу 1-й и в начале 2-й минуты дыхания 2,5 % кислородом появляются признаки острой недостаточности сердца. Снижается максимальная скорость изометрического сокращения, уменьшается фракция выброса, повышается конечное диастолическое давление, а также давление в левом предсердии и легочной артерии. Дефицит энергии является в этот период основной причиной сердечной недостаточности. Синтез АТФ и освобождение энергии в результате ее гидролиза резко снижаются. Вероятно, в патогенезе падения сократительной функции сердца значительную роль играет не только дефицит энергии, но и разобщение возбуждения и сокращения (Q. Rubanyi, G. В. Kovach, 1980; Н. Kammermier и соавт., 1981).
Сравнительная оценка изменений сократительной функции сложна, так как системный характер гипоксии приводит к включению мощных компенсаторных реакций, значительному повышению секреции катехоламинов и акселерации сердца. Поэтому используют перфузию бассейна одной венечной артерии деоксигени-зированной кровью (Е. Barnet и соавт., 1977). Это позволяет сохранить нормальное снабжение кислородом других органов и значительной части миокарда и обеспечить сравнимую с ишемией регионарную гипоксемию. Хотя при регионарной гипоксии, как и при ишемии, нельзя избежать системных реакций, но они менее выражены и меньше различаются. Сократительная функция миокарда в зоне гипоксии снижается, а в нормально перфузируемой зоне значительно повышается. Снижение сократительной функции миокарда в зоне перфузии деоксигенизированной кровью развивается в течение минуты. На протяжении 25 мин в зоне перфузии все еще сохраняются ослабленные сокращения (Е. Barnet и соавт., 1977). При ишемии сократительная функция угнетается в течение 10— 15 сердечных циклов.