Адренергические влияния на метаболизм и потребление кислорода миокардом
Адренергические влияния на сердце относятся к числу механизмов ишемии миокарда, наиболее привлекающих внимание исследователей. Уже в первых исследованиях адренер-гических реакций сердца были констатированы нарушения соответствия между увеличением коронарного кровотока и потреблением кислорода миокардом (К. Gollwitzer-Meier, 1935). Повреждения миокарда при парентеральном введении адреналина, норадреналина и других адреномиметиков были получены в экспериментах многими авторами (М. Е. Райскина, 1962; А. Л. Мясников и соавт., 1963; Т. М. Фролова и соавт., 1979; A. Waldenstrom и соавт., 1977). Значение адренергической активации метаболизма миокарда в патогенезе ишемии миокарда стало очевидным после исследований В. Рааба (1959). Он показал, что введение катехо-ламинов собакам, у которых на предварительной операции были сужены коронарные сосуды, вызывает резкие ишемические изменения ЭКГ и морфологические изменения в миокарде. Сужение сосудов не сопровождалось изменениями ЭКГ. Гипотеза В. Рааба об исключительной роли катехоламинов в патогенезе ишемии миокарда сыграла существенную роль в разработке проблемы, хотя в некоторой степени обусловила переоценку их значения. В последующие годы патологоанатомические и клинические исследования вновь подтвердили важнейшую роль атеросклероза и тромбоза коронарных сосудов в патогенезе клинических форм ишемии миокарда. Однако роль катехоламинов в качестве одного из важнейших факторов, приводящих к несоответствию между потребностью сердца в энергии и ее доставкой, несомненна (Г. И. Косицкий, 1977; К. В. Судаков, 1981, и др.). Действие катехоламинов реализуется путем активации р-адренорецепторов, увеличения сократительной функции миокарда, интенсификации метаболизма и потребления кислорода. Взаимодействие катехоламинов со специфическими рецепторами миокарда и сосудов и метаболические пути реализации физиологических эффектов рассмотрены в разделах 6.3.3 и 8.1.7.4. Изменения метаболизма и увеличение потребления кислорода столь значительны, что при внутривенном введении больших доз адреналина или норадреналина у интактных собак на ЭКГ выявляются признаки ишемии миокарда, несмотря на расширение коронарных сосудов. Гораздо более значительные изменения, свидетельствующие об ишемии миокарда, возникают при введении близких к физиологическим доз адреналина непосредственно в коронарный кровоток при экстракорпоральной перфузии коронарных сосудов собак с интактной грудной полостью. По условиям эксперимента уровень перфузии коронарных сосудов не изменяется, хотя коронарные сосуды расширяются. Насыщение крови кислородом в венечном синусе снижается, возникают значительные изменения на ЭКГ: смещение сегмента ST, изменения величины и направленности зубца Т и его электрической оси, по-литопная экстрасистолия, иногда фибрилляция желудочков и др.. Блокада (3-адренорецепторов индералом, если она достаточно полная, устраняет весь комплекс реакций. На фоне такой блокады сохраняется лишь а-адренергическое сужение коронарных сосудов, а все симптомы ишемии миокарда отсутствуют. Это подтверждает значительную роль активации р-адрено-рецепторов сердца в патогенезе ишемии миокарда. Так как эксперименты проводятся в условиях стабилизированной перфузии сердца за счет экстракорпоральной перфузионнои системы, то практически исключается влияние изменений кровотока на адре-нергические реакции, хотя интрамиокардиальное его перераспределение, вероятно, имеет определенное значение.
Патогенез спазма
Мы отдаем себе отчет в том, что критика гипотез о патогенезе спазма должна быть конструктивной, а отрицание ее без патофизиологического анализа не принесет пользы. Клинические и экспериментальные данные позволяют построить гипотетическую схему феномена временной окклюзии венечной артерии. Исходными для такой схемы могут быть данные о том, что спазм развивается, как правило, если не всегда, в пораженных коронарных сосудах. В области спазма часто развивается перманентная окклюзия артерии (A. Maseri и соавт., 1978; М. P. Hellstrom, 1979). Обычное место локализации спазма — область сосуда дистальнее атеросклероти-ческой бляшки (В. Groves, 1977; D. Clark и соавт., 1977; W. Ganz, 1981). В этой области турбулентный ток крови приводит к повреждениям эндотелия, которые установлены при моделировании стеноза артерий в экспериментах на животных (S. Gertz и соавт., 1981). Реакция, вероятно, начинается с агрегации тромбоцитов и завершается образованием полностью или частично обтурирующе-го сосуд агрегата или в неблагоприятных случаях тромба. Можно допустить, что в формировании агрегата некоторую роль играет и миогенная реакция сосудов. Из тромбоцитов освобождаются тромбоксан А2 и серотонин, которые могут вызывать ограниченное сужение сосудов (Е. Ellis и соавт., 1976). Напротив, циркулирующий в крови или образующийся в стенке сосудов простоциклин расширяет коронарные сосуды. Эта патогенетическая схема хорошо согласуется с последними данными. В экспериментах на собаках спазм моделируют путем наложения на коронарный сосуд двойной манжетки, значительно его стенозирующей. В стенозиро-ванном участке возникают неоднородность рельефа, «перехваты» дистальнее его и циклическое снижение давления. Введение про-стоциклина предупреждает, а блокада его синтеза вызывает эти изменения (Y. Uchida и соавт., 1981). Агрегацию тромбоцитов в частично окклюзированных сосудах предупреждают ацетилсалициловой кислотой (J. Folts и соавт., 1976). Наличие агрегатов тромбоцитов в суженной артерии установлено гистологически. Неоднородный рельеф в области искусственного стеноза скорее формируется микроагрегатами, чем сокращением отдельных групп мышечных волокон. Устранение спазма блокаторами синтеза про-стогландинов косвенно указывает на возможную роль тромбокса-на А2. Но ацетилсалициловая кислота является антикоагулянтом, и его действие может быть объяснено непосредственным влиянием на образование агрегатов. В больших дозах ацетилсалициловая кислота блокирует также синтез простоциклина. Нельзя не допустить и возможности ишемической контрактуры сосудистого сегмента в области тромбоцитарного агрегата в результате нарушения снабжения миоцитов кислородом и увеличения проницаемости мембран для Са2+.
Гормональные механизмы сужения коронарных сосудов
Гормональные механизмы сужения коронарных сосудов неоднократно были предметом специального изучения. В числе гормонов, вызывающих сужение коронарных сосудов, наиболее значительные реакции вызывают вазопрессин и ангиотензин. Однако они эффективны в дозах, значительно превышающих физиологические. Концентрация вазопрессина в крови может достигать пороговых для сосудов величин только в экстремальных условиях, в частности при значительной кровопотере и шоке. Однако в этих ситуациях коронарные сосуды расширяются. Коронарные сосуды наименее чувствительны к вазопрессину по сравнению с сосудами других сосудистых областей. Содержание вазопрессина в крови не коррелирует с коронарным кровотоком либо клиническими или электрокардиографическими проявлениями ишемии миокарда. Роль вазопрессина, ангиотензина и других гормонов и физиологически активных веществ в регуляции коронарного кровообращения рассмотрена ранее (см. 6.4). Внутрикоронарное введение вазопрессина вызывает сужение коронарных сосудов, изменения ЭКГ, в том числе смещение сегмента ST, и некоторое снижение насыщения крови кислородом в венечном синусе. Эти последние изменения возникают в условиях перфузии сосудов постоянным объемом крови, блокируются пропранололом, т. е. не являются результатом ишемии. Влияние вазопрессина не только на тонус сосудов, но и на метаболизм миокарда, обмен воды и натрия должно учитываться при анализе вызываемых им эффектов. Нет конкретных физиологических либо патофизиологических данных, которые бы достоверно указывали на определенную роль вазопрессина в патогенезе ишемии, реализующуюся через изменения тонуса коронарных сосудов. Можно, однако, предполагать на основании данных литературы определенную роль вазопрессина, ангиотензина и других гормонов в регуляции АД и чувствительности сосудов к кате-холаминам, в патогенезе ишемии посредством их влияния на АД, гемодинамику и метаболизм. Конкретную роль вазоактивных гормонов еще предстоит изучить в будущем. Предположения о роли вазопрессина в патогенезе ишемии миокарда были сделаны неоднократно (В. В. Фролькис и соавт., 1976, 1983; Н. К- Фуркало, Р. А. Фролькис, 1979, и др.).
Гормональная регуляция
В эффекторных системах центральной регуляции коронарного кровообращения используются медиаторные и гормональные механизмы. В эфферентных нервных путях используется ограниченное число типовых физиологических механизмов, в то время как гормональная регуляция гораздо более сложна и разнообразна. В механизмах обратной связи гормональных звеньев регуляции используются как взаимодействие гормонов с высшими уровнями регуляции через либерины и тропные гормоны, так и афферентные и эфферентные пути вегетативной нервной системы. Совершенно очевидно, что нервная, гормональная и метаболическая регуляция коронарного кровообращения функционально едины. Вместе с тем гормональные эффекты имеют много специфических особенностей. Действие норадреналина, освобождающегося окончаниями симпатических нервов, и действие циркулирующих в крови катехоламинов в принципе идентичны. Механизмы и характер их действия на коронарное кровообращение описаны выше (см. 6.3). Однако имеются и различия, обусловленные тем, что не все адренорецепторы миокарда и коронарных сосудов иннервированы. Освобождающийся в области окончаний симпатических нервов норадрена-лин действует на иннервированные адренорецепторы. Латентный период реакций обычно не превышает нескольких секунд. Диффузия норадреналина к неиннервированным адренорецепторам и увеличение концентрации катехоламинов в крови в результате увеличения их секреции мозговым веществом надпочечников занимает десятки секунд и минуты. Вероятно, циркулирующие в крови кате-холамины взаимодействуют с иннервированными и неиннервиро-ванными адренорецепторами. Изменения коронарного кровообращения при изменениях секреции катехоламинов надпочечниками обусловлены не только их действием на коронарные сосуды и сосуды миокарда, но и системными изменениями условий метаболического обеспечения функции сердца, в особенности увеличением содержания в крови свободных жирных кислот и глюкозы, подавлением секреции инсулина и др.
а-Адренергическое сужение коронарных сосудов
а-Адренергическое сужение коронарных сосудов в системных рефлекторных реакциях, как и в реакциях на адреналин, предупреждается либо ограничивается холинергической, |3-адренергиче-ской и метаболической вазодилатацией. После блокады (3-адренер-гических систем а-адренергическое сужение сосудов при стимуляции шейно-грудного узла вызывает сужение сосудов и уменьшение насыщения крови кислородом в венечном синусе (Е. О. Feigl, 1975). Увеличение экстракции кислорода из крови указывает на гипоперфузию сосудов, которая, конечно, не достигает уровня, приводящего к ишемии, так как метаболическая вазодилатация при достижении порога ишемии предупреждает дальнейшее сужение сосудов.
а-Адренергические влияния на коронарные сосуды конкурируют с более мощными метаболическими, р-адренергическими и холинергическими механизмами вазодилатации. В результате сложного взаимодействия этих механизмов конечным эффектом, как правило, является расширение сосудов либо, если существенно не возрастают энергетические потребности миокарда,— незначительное увеличение сопротивления. Благодаря этим особенностям регуляции рефлекторное повышение тонуса коронарных сосудов не используется в системных гомеостатических реакциях кровообращения и реакциях перераспределения кровотока. Например, при кровопотере сосуды внутренних органов, кожи и мышц суживаются и кровоток в них резко уменьшается, а коронарный кровоток возрастает.
Норадреналин
Норадреналин обладает относительно большим сродством к а-адренорецепторам, в то время как адреналин в большей степени способен активировать р-адренорецепторы. Синтетический адрено-миметик изадрин активирует преимущественно р-адренорецепторы (R. P. Ahlquist, 1976; G. Ross, 1976). Однако миокардиальные Pi-адренорецепторы отличаются тем, что они в одинаковой степени чувствительны к адреналину и норадреналину (G. Ross, 1976). При введении в коронарные сосуды, в особенности у собак, различия в действии адреналина и норадреналина невелики. Для адреналина естественно поступление в коронарные сосуды с кровью. У собак содержание адреналина в плазме крови более чем в 3 раза выше, чем у некоторых других видов животных и у человека. Содержание адреналина, норадреналина и дофамина в плазме крови составляет соответственно у человека 14, 203 и 98 пг-мл-1, а у собаки 204, 376 и 173 пг-мл-1 (Н. U. Buhler и соавт., 1978). В реакциях напряжения содержание адреналина возрастает в 20 раз и более. Поэтому, располагая достаточным количеством данных о действии циркулирующих в крови катехоламинов, иллюстративный материал для анализа мы приводим преимущественно из опытов с внутрикоронарным введением адреналина.
Адреналин и норадреналин
У большинства животных и человека медиатором, освобождающимся окончаниями симпатических нервов, является норадреналин. Только у некоторых видов животных медиатором служит адреналин. Реакция коронарных сосудов при активации симпатической части вегетативной нервной системы формируется как в результате освобождения норадреналина окончаниями симпатических нервов в сердце, так и секреции адреналина и норадреналина надпочечниками и увеличения концентрации их в крови. Расширение коронарных сосудов при введении адреналина и норадреналина было ранее констатировано многими авторами. Адреналин расширяет коронарные сосуды у здоровых людей и больных ИБС (J. Sullivan, R. Gorlin, 1967). Другими авторами, однако, зарегистрировано кратковременное сужение коронарных сосудов, предшествующее их расширению (Н. В. Каверина, 1962; R. M. Berne, 1958, и др.). Лишь в отдельных опытах такой тип реакций был зарегистрирован у ненаркоти-зированных собак (P. Bertram и соавт., 1967) или только при введении норадреналина (G. Marchetti и соавт., 1967). Расширение коронарных сосудов сопровождается значительным увеличением потребления кислорода миокардом, которое в определенных условиях может возрастать более значительно, чем коронарный кровоток (К. Gollwitzer-Meier и соавт., 1936). В свое время это послужило основанием гипотезы о злокачественных вазодилата-торах.
Для анализа адренергических реакций коронарных сосудов следует предпочесть опыты при перфузии коронарных сосудов постоянным объемом крови и введением непосредственно в коронарный кровоток небольших доз катехоламинов, не вызывающих значительных системных изменений гемодинамики. Рассматриваемые ниже результаты исследований получены в опытах с экстракорпоральной перфузией коронарных сосудов постоянным объемом крови у собак без вскрытия грудной клетки под морфинно-хлоралозным наркозом.
Расширение коронарных сосудов
Расширение коронарных сосудов происходит в результате взаимодействия медиатора с Pi-адренорецепторами миокарда и р2-адренорецепторами коронарных сосудов. Активация ргадрено-рецепторов миокарда приводит к увеличению вхождения Са2+ в кардиомиоциты (L. N. Katz, 1977) и коронарные сосуды расширяются вторично в результате изменения метаболизма и сократительной функции сердца и освобождения вазоактивных метаболитов. Это мощная реакция, в основном ответственная за адренерги-ческую вазодилатацию.
Вопрос об участии Рг-адренорецепторов сосудов в адренергиче-ской вазодилатации остается дискуссионным, хотя их существование считается доказанным фармакологически. Они, возможно, не иннервированы, активируются адреналином и изадрином и ответственны лишь за малую долю адренергической вазодилатации, которая может быть обнаружена после блокады ргадренорецепто-ров прокталолом и ос-адренорецепторов дибозаном (F. Hamilton, Е. О. Feigl, 1976). Вазодилататорный эффект, возникающий в результате активации ргадренорецепторов миокарда, как правило, всегда является преобладающим и в реакциях, сопровождающихся повышением тонуса симпатической части вегетативной нервной системы, коронарные сосуды расширяются, а коронарный кровоток значительно возрастает. Увеличение коронарного кровотока происходит не только в результате р-адренергической стимуляции миокарда и расширения коронарных сосудов, но и повышения АД, увеличения пред- и постнагрузки, т. е. в результате увеличения нагрузки на сердце объемом и сопротивлением, влияния симпатических нервов на узлы автоматизма и увеличение частоты сокращений и метаболических потребностей миокарда. Следовательно, в расширении коронарных сосудов принимают участие метаболические механизмы, как обусловленные стимуляцией ргадреноре-цепторов, так и активируемые независимо от них. Поэтому взаимоотношение между а- и р-адренорецепторными компонентами реакций миокарда и коронарных сосудов целесообразно анализировать прежде всего на основании данных, полученных при вну-трикоронарном введении медиаторов и фармакологической блокаде различных компонентов реакций.
Непосредственное влияние парасимпатических нервов
Непосредственное влияние парасимпатических нервов на коронарные сосуды, вероятно, не может привести к сужению сосудов, так как парасимпатический медиатор ацетилхолин их рас-ширяет (J. Eckenhoff и соавт., 1947). Доказательства сосудорасширяющего действия ацетилхолина, полученные во многих лабораториях, в том числе и в нашей лаборатории (А. И. Хомазюк, 1965), убедительны и едва ли могут быть поставлены под сомнение. Порог дилататорных реакций очень низок, в некоторых опытах на 2 порядка ниже порога отрицательного инотропного действия на сердце. Реакции возникают при однократном введении в коронарный кровоток 0,001 мкг и иногда даже 0,0005 мкг ацетилхолина. Какие-либо изменения деятельности сердца при введении этих доз ацетилхолина не регистрируются. При введении больших доз ацетилхолина ритм сокращений сердца замедляется, потребление кислорода миокардом уменьшается, но коронарные сосуды также расширяются. Реакции на внутрикоронар-ное введение ацетилхолина отличаются постоянством. В опытах на собаках без вскрытия грудной полости всегда регистрируется только расширение венечных артерий. Известно, однако, что изолированная полоска сосудов в определенных условиях под влиянием ацетилхолина может сокращаться. Сосуды изолированного сердца обезьян породы резус также могут суживаться (К. Sakai, 1981). Инотропная реакция мышцы сердца в зависимости от дозы ацетилхолина может быть отрицательной и положительной. Вазо-дилатация и отрицательная инотропная реакция блокируются атропином. Положительная инотропная реакция с высоким порогом (дозы, превышающие 1 мкг) возникает в результате освобождения катехоламинов и блокируется пропранололом. Известна поздняя, вероятно, также вторичная инотропная реакция через 25—60 с после инъекции, которая блокируется атропином (М. I. Blesa, G. Ross, 1970). Механизм расслабляющего миоциты действия ацетилхолина окончательно не расшифрован. Полагают, что в результате взаимодействия с м-холинорецепторами он уменьшает медленный кальциевый ток, что ведет к расслаблению мио-цитов (М. Kohlhadt, К. Наар, 1978). Вероятно, ацетилхолин уменьшает количество открытых кальциевых каналов в коронарных сосудах и может тем самым не только ограничивать а-адренерги-ческую вазоконстрикцию, но и уменьшать величину базального тонуса. Ацетилхолин расширяет коронарные сосуды и после блокады а-адренорецепторов.
Блуждающие нервы
Ch. Brown-Sequard (1893) перерезал блуждающие нервы и констатировал увеличение коронарного кровотока. Это послужило основанием для заключения, что блуждающие нервы суживают коронарные сосуды. С тех пор в течение многих десятилетий казались незыблемыми «классические» представления о совершенно особенном сосудосуживающем действии парасимпатических нервов и сосудорасширяющем действии симпатических нервов на коронарные сосуды, хотя такая особенность регуляции не была объяснена. Она как-будто подтверждалась в более поздних исследованиях. Перерезка блуждающих нервов в сердечно-легочном препарате вела к увеличению частоты сокращений и кровотока, а стимуляция их периферических концов — к уменьшению кровотока (G. Апгер, 1936). До сих пор в некоторых источниках можно встретить утверждения, что блуждающие нервы суживают или вызывают спазм коронарных сосудов.
Доказательства, что блуждающие нервы расширяют коронарные сосуды, были впервые получены на фибриллирующем сердце, перфузируемом кровью под постоянным давлением. В таких условиях перерезка блуждающих нервов вызывала уменьшение, а стимуляция — увеличение коронарного кровотока (L. Katz, К. Jochim, 1938). В последние десятилетия применение надежных методов исследования и облегчающего интерпретацию результатов протокола экспериментов, в частности, стабилизации ритма сердца, позволили получить однозначный результат: блуждающие нервы расширяют коронарные сосуды (А. И. Хомазюк, 1965; Е. Б. Новикова, 1967; Е. Feigl, 1969, 1975; N. Tiedt, A. Religa, 1979).