Вазопрессин
Вазопрессин, синтезируемый в ядрах гипоталамуса и описанный как вазоактивный гормон, является янтидиуретическим гормоном. Однако в максимально возможных в организме концентрациях вазопрессин может суживать сосуды некоторых сосудистых областей. Коронарные сосуды наименее чувствительны к вазопрес-сину. Низкая чувствительность коронарных сосудов частично может быть объяснена потенцированием р-адренергических реакций сердца, которые через метаболические механизмы вызывают их расширение. В физиологических концентрациях вазопрессин может регулировать сосудистую реактивность путем потенцирования действия норадреналина, ангиотензина II и калия (М. Karmazyn, М. Manku, D. F. Horrobin, 1978). Этот эффект реализуется через изменения синтеза простогландина.
Некоторые исследователи предполагают, что вазопрессин может принимать участие в регуляции АД (J. Mohring и соавт., 1979; A. Khokhar и соавт., 1980, и др.) и суживать коронарные сосуды до уровня, неадекватного потребностям миокарда, т. е. приводить к ишемии (В. В. Фролькис и соавт., 1962; С. И. Теплов, 1980, и др.)- Введение вазопрессина может привести к снижению насыщения кислородом крови венечного синуса (F. Shintani и соавт., 1976). Однако нет достоверных данных, свидетельствующих о том, что вазопрессин вызывает ишемию миокарда. Доставка и потребление кислорода, потребление лактата и баланс калия существенно не изменяются и свидетельствуют об отсутствии ишемии. Адреналин восстанавливает нарушенную функцию сердца (М. Wilson и соавт., 1980). Повреждающее действие больших доз вазопрессина на миокард, вероятно, обусловлено нарушениями метаболизма и, прежде всего, изменениями баланса электролитов. Гипотеза об участии вазопрессина в патогенезе ИБС неоднократно обсуждалась и нуждается в пересмотре в соответствии с последними данными о его роли в организме.
Реакция симпато-адреналовой системы на нарушения гемодинамики
Реакция симпато-адреналовой системы на нарушения гемодинамики, возникшие в результате ИМ, в принципе является компенсаторно-приспособительной или гомеостатической. Катехоламины увеличивают силу и частоту сокращений сердца, сопротивление периферических сосудов, сердечный выброс и АД. Если при ИМ артериальное давление и сердечный выброс снижены, то такая реакция может быть рассмотрена как благоприятная. При недостаточности сердца катехоламины улучшают его сократительную функцию, что приводит иногда, на первый взгляд, к неожиданному результату — снижению периферического сопротивления. Перфузия периферических тканей улучшается. А катехоламины или другие адреномиметики, как правило, применяются при низком АД или шоке в расчете на повышение тонуса сосудов (Т. Yao, 1975). Однако периферические вазодилататоры, напротив, в последние годы с успехом применяются при сердечной недостаточности. При ИМ катехоламины, по крайней мере, частично ответственны за гиперфункцию интактной области миокарда. Потребность миокарда в энергии при этом возрастает. Болевой стресс у больных ИМ к компенсаторно-приспособительным реакциям безоговорочно отнести нельзя, хотя биологическая роль стресса в принципе благоприятна. При ИМ напряжение функции симпато-адреналовой системы при повреждении сердца, одного из важнейших эффекторных органов гомеостаза, нередко замыкает порочный патогенетический круг и ведет к усугублению ишемии, нарушений метаболизма миокарда, некроза и системных нарушений кровообращения и других функций. У некоторых больных повышение содержания катехоламинов в плазме крови непосредственно предшествует развитию тяжелых осложнений ИМ (R. Prakash и соавт., 1972; L. Geremuzynski, 1981).
Сердце в норме обычно захватывает адреналин и выделяет норадреналин. В острый период экспериментального ИМ захват норадреналина возрастает в 7 раз и в меньшей степени повышается также в пограничной зоне. На 4-й день после воспроизведения инфаркта захват норадреналина увеличен только в пограничной зоне (P. Karpati, J. Preda, 1976). При ИМ поглощение норадреналина в интактной зоне возрастает наиболее значительно, увеличено в пограничной зоне и меньше в зоне ишемии (J. Preda и соавт., 1977). Содержание норадреналина снижается значительно в зоне ИМ в течение первых 3 дней. В последующие дни в зоне ИМ содержание норадреналина продолжает падать, а в интактной зоне восстанавливается (Т. Yao, 1975). В острый период ИМ содержание норадреналина в крови венечного синуса возрастает. Сопоставление всех этих данных указывает на то, что хотя захват катехоламинов миокардом возрастает, их выделение в результате активации симпатической части вегетативной нервной системы превышает поглощение. Содержание катехоламинов в надпочечниках и селезенке снижается в острый период ИМ и отражает активацию части вегетативной нервной системы (В. Г. Попов и соавт., 1975; Т. Yao, 1975).
Для острого периода ИМ характерна не только активация симпато-адреналовой, но и парасимпатической части вегетативной нервной системы. Активация последней может происходить реф-лекторно из области ишемии и при повышении содержания катехоламинов и АД. Типы реакций* на ишемию и катехоламины, сопровождающиеся повышением активности парасимпатической части вегетативной нервной системы, описаны в других разделах (см. 6.3.3. и 8.1.7.1). Для этого типа реакций характерны бради-кардия и повышение содержания в крови ацетилхолина. Содержание в крови ацетилхолина, в частности, преобладает при неблагоприятном течении ИМ (Л. В. Шпак, 1978).
С реакциями симпато-адреналовой системы тесно связано повышение активности системы ренин—ангиотензин—альдостерон. Увеличение активности юкста-гломерулярного аппарата почек обусловлено как уменьшением почечного кровотока, так и р-адре-нергической его стимуляцией при повышении активности симпато-адреналовой системы. Клинические данные о повышении активности ренина не однородны. Активность ренина и содержание ангиотензина II в крови больных ИМ могут быть повышены в острый или подострый период, но в основном возрастают при тяжелом течении болезни, снижении АД и шоке (Е. И. Чазов, 1970; А. Л. Аляви, 1976; Л. Т. Малая и соавт., 1981, и др.). Изменения активности ренина обычно более выражены, в то время как содержание ангиотензина II чаще существенно не изменяется, что можно объяснить повышением ангиотензиназнои активности плазмы (Ю. А. Серебровская, 1977; Л. Т. Малая и соавт., 1981). Ангиотензин II и III активирует секрецию альдостерона надпочечниками, что приводит к задержке натрия и воды и может иметь значение в патогенезе вторичных нарушений функции сердца при ИМ, в частности нарушений ритма сердца (L. Ceremuzynski, 1981). Задержка воды и натрия может играть очевидную роль в патогенезе кардиогенного шока, когда ангиотензиназная активность плазмы снижается, и в развитии сердечной недостаточности.
В первые часы развития ИМ секреция инсулина снижена (L. Ceremuzynski, 1981). У значительной части больных секреция инсулина при проведении пробы с нагрузкой глюкозой повышается, но не достигает обычного для здоровых людей уровня. Нарушения углеводного обмена при ИМ известны давно и описаны многими авторами как повышение содержания глюкозы в крови и уменьшение толерантности к ней (Р. Г. Оганов, 1979). Толерантность к глюкозе снижена в результате повышения активности симпато-адреналовой системы. У части больных с нормальным содержанием инсулина в плазме снижение толерантности к глюкозе происходит на рецепторном и пострецепторном уровнях и может быть обт^яснено увеличением секреции кортизола и сомато-тропина (L. Ceremuzynski, 1981).
В острый период ИМ в сыворотке крови значительно снижается содержание свободного и связанного трииодтиронина, но общее содержание гормонов изменяется незначительно. У больных с тяжелым течением ИМ изменения более глубокие и достигают уровня гипотиреоидных состояний. Но содержание тироксина и трииодтиронина находится в пределах нормы. Следовательно, функция щитовидной железы не изменяется, но ускорение метаболизма трииодтиронина, вероятно, ответственно и за снижение его содержания в плазме крови, и за высокий уровень энергетического обмена в организме (J. Nauman и соавт., 1979). Связывание трииодтиронина ядерными рецепторами возрастает приблизительно на 10—20 %, что теоретически может увеличить физиологический эффект более чем в 2 раза (L. Ceremuzynski, 1981). Столь значительное повышение обменных процессов в организме при ИМ нельзя считать благоприятным.
Системные нейрогормональные реакции
Системные ней-рогормональные реакции являются непременными компонентами патогенеза ИМ. В частности, значение повышения активности симпато-адреналовой системы в возникновении и развитии ИМ считается общепризнанным. Действие катехоламинов на коронарные сосуды, микроциркуляцию, метаболизм миокарда, биоэлектрические процессы и сократительную функцию миокарда рассмотрено выше.
У части больных ИМ развивается в состоянии эмоционального и физического покоя, и нет оснований полагать, что увеличенная секреция катехоламинов в таких случаях может иметь значение в его возниковении. Независимо от этого в острый период болезни активность симпато-адреналовой системы повышается. В результате многочисленных клинических исследований установлено, что при ИМ концентрация адреналина, норадреналина и допамина в плазме крови и экскреция с мочой продуктов их распада, главным образом ванилилминдальной кислоты, увеличены (В. В. Меньшиков, 1974; Р. Г. Оганов, 1979; А. П. Голиков, В. И. Ивлева, 1979; А. П. Зыско и соавт., 1979; Л. Т. Малая и соавт., 1981; L. Сеге-muzynski, 1981). Повышенный уровень катехоламинов в плазме и их экскреция сохраняются в течение нескольких дней в острый период ИМ и выражены в различной степени в зависимости от характера реакций симпато-адреналовой и других систем организма (Л. Т. Малая и соавт., 1981). У больных с нормальной экскрецией катехоламинов физическая нагрузка вызывает повышение экскреции адреналина. Характерно снижение активности ферментов катаболизма катехоламинов, что может быть причиной увеличения их физиологических эффектов (Д. М. Аронов, 1974).
Увеличение активности симпато-адреналовой системы развивается как компонент болевого и гемодинамического стресса. В клинической практике увеличение содержания катехоламинов в крови и их экскреции обычно констатируют в этот период. В результате рефлекторной активации симпато-адреналовой системы возрастают секреция катехоламинов надпочечниками и освобождение в области окончаний симпатических нервов. Ишемия вызывает также локальное освобождение норадреналина из изолированного сердца. Конкретная зависимость активации симпато-адреналовой системы от проявления клинических симптомов болезни, в частности от болевого синдрома, недостаточно изучена (Т. Yao, 1975). Однако при ИМ, осложненном шоком или сердечной недостаточностью, уровень экскреции катехоламинов более высок (А. П. Голиков, В. И. Ивлева, 1979; С. Benedict, D. Grahamesmith, 1979, и др.).
Легочное кровообращение
В первом клиническом описании ИМ симптомы значительных нарушений кровообращения в легких были отмечены только у части больных (В. П. Образцов, Н. Д. Стражеско, 1910). В современной литературе приводятся данные, с одной стороны, о возможности значительных нарушений кровообращения в малом круге с развитием кардиальной астмы и отека легких, с другой — о весьма небольших изменениях давления в легочной артерии и внутригрудного объема крови (А. В. Виноградов, 1965). Катетеризация сердца и легочных сосудов у больных ИМ (О. Muller, К. Rorvik, 1956; A. Luisada, L. Rossa, 1964) и эксперименты на животных дают информацию о возможности изменений различной степени и даже направленности (А. В. Виноградов, 1958; А. В. Докукин, 1962; Б. И. Ткаченко, 1964; В. С. Куприянов, 1965; Z. Pisa, J. Hammer, 1960). Это объясняется тем, что кровообращение в малом круге при ИМ зависит от нескольких факторов, различные условия взаимодействия которых могут привести к противоположным изменениям. В конечном счете характер изменений определяют взаимоотношения между сердечным выбросом и венозным возвратом и несколько модифицируется влиянием гипоксемии и метаболитов непосредственно на тонус легочных сосудов. Эти взаимоотношения целесообразно проанализировать на основании экспериментальных данных.
После прекращения перфузии огибающей или передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии у собак с интакт-ной грудной клеткой среднее давление в левом предсердии повышается с (39,2±18,6) Па (40 мм вод. ст.±19 мм вод. ст.) до (539±2744) Па (55 мм вод. ст.±28 мм вод. ст.). В легочной артерии в большинстве случаев систолическое давление снижается, диастолическое повышается, а среднее изменяется наименее значительно. Сопротивление легочных сосудов во всех случаях повышается в среднем на (39±25) %, а в отдельных случаях на 100 %. Давление в легочных капиллярах несколько повышается. Изменения абсолютных и средних величин давления в легочной артерии ни по величине, ни по направленности прямо не зависят от ослабления деятельности левого желудочка сердца и повышения давления в левом предсердии, с одной стороны, и изменений венозного давления и деятельности правого желудочка — с другой. Исключение составляет повышение давления в левом предсердии и капиллярах легких и диастолического давления в легочной артерии. Независимо от степени расстройств кровообращения в большом круге ограничивается характерная для здоровых животных положительная корреляция между величинами систолического давления в правом желудочке и легочной артерии. Даже при выраженных снижении систолического давления и повышении диастолического давления изменения среднего давления в легочной артерии незначительны и часто не превышают физиологических колебаний его у здоровых животных 1,53 кПа (156 мм вод. ст.±46 мм вод. ст.). Относительное постоянство среднего давления в легочной артерии при значительных нарушениях коронарного кровообращения объясняется общими закономерностями изменений производительности сердца, тонуса сосудов и регуляторным перераспределением крови. В первые минуты острой ишемии миокарда АД и сопротивление сосудов внутренних органов и конечностей значительно снижаются. Рефлекторные изменения деятельности сердца и снижение периферического сосудистого сопротивления возникают в основном в результате раздражения рецепторов сердца. Ослабление деятельности левого желуд очка, снижение сопротивления сосудов внутренних органов и конечностей и депонирование крови в большом круге кровообращения способствуют разгрузке малого круга и предупреждают резкое повышение давления в легочной артерии. Напротив, реакции кровообращения, сопровождающиеся увеличением легочного кровотока на фоне усиленной деятельности сердца, повышения системного АД и сопротивления сосудов внутренних органов и конечностей вызывают вторичное повышение давления в легочной артерии. Значительное повышение давления в ней после прекращения кровотока в венечной артерии возникает у животных с острой коарктационной гипертензией и хронической почечной гипертонией. Закономерности, ведущие к значительным нарушениям кровообращения в малом круге при ИМ, воспроизведены в опытах с моделированием перераспределительных реакций путем введения адреналина и норадреналина. Увеличение периферического сопротивления АД и деятельности сердца сопровождалось значительным повышением систолического и диастолического давления в легочной артерии и правом желудочке сердца. Ранее было установлено, что повышение давления в легочной артерии при введении адреналина в очень небольшой степени зависит от реакций легочных сосудов и в основном определяется перераспределением крови в малый круг (А. И. Хомазюк, 1958). Решающее значение перераспределительных реакций в возникновении нарушений кровообращения в малом круге подтверждается также клиническими наблюдениями. Гипертония и гипертонические кризы, волнение, охлаждение, страх, возбуждение симпатической части вегетативной нервной системы и освобождение катехоламинов у больных с поражением левого желудочка сердца ведут к значительным нарушениям кровообращения в малом круге и развитию кардиальной астмы или отека легких. Последний может возникнуть при травме мозга и повышении внутричерепного давления у людей со здоровым сердцем. С другой стороны, при отеке легких эффективны лечебные мероприятия, вызывающие «разгрузку» малого круга и перераспределение крови в большой круг — горячие ванны, наложение жгутов на конечности, введение симпатолити-ческих средств и периферических вазодилататоров. Все эти мероприятия эффективны при нарушениях кровообращения в малом круге и, как правило, безуспешны в тех случаях, когда отек легких в основном является результатом освобождения физиологически активных веществ и нарушения капиллярно-альвеолярной проницаемости (A. Luisada, L. Rosa, 1964).
Таким образом, экспериментальный анализ и данные литературы свидетельствуют о том, что при ИМ в большинстве случаев приспособительные реакции кровообращения обеспечивают относительно небольшие изменения кровообращения в малом круге: среднее давление, как правило, изменяется незначительно, несколько повышается диастолическое и снижается систолическое давление в легочной артерии. Значительные нарушения кровообращения развиваются не только из-за недостаточности сердца, но и являются результатом нарушений взаимоотношения между величинами венозного возврата и сердечного выброса. В предыдущем разделе рассмотрены типы изменений гемодинамики при ИМ, которые благодаря низкому периферическому сопротивлению либо депонированию крови, несмотря на поражение сердца, не сопровождаются значительными нарушениями легочного кровообращения. Однако у подавляющего большинства больных при тщательном обследовании можно найти признаки нарушений кровообращения и газообмена в легких.
Частым осложнением ИМ, возникающим в результате нарушений в малом круге, является артериальная гипоксемия. Ее степень коррелирует с повышением легочного капиллярного давления. р02 артериальной крови снижается до 4,3—10,5 кПа (32—79 мм рт. ст.) (М. Hayashi, 1976). Степень гипоксемии возрастает при развитии сердечной недостаточности. Повышение давления в капиллярах легких ведет к увеличению интерстициальной жидкости, отеку, ухудшению альвеолярно-капиллярного транспорта и повышению градиента кислорода (М. Hayashi, 1976; Т. Biddle и соавт., 1976). Гипоксемия вызывает повышение сопротивления легочных артериол. Патогенез повышения сопротивления легочных сосудов, вероятно, сходен при ИМ и других формах гипоксии и описан нами в другой работе (А. И. Хомазюк, 1978). Гипоксемия и гипо-перфузия периферических тканей сопровождаются освобождением метаболитов и физиологически активных веществ, повышающих тонус легочных сосудов. Повышение сопротивления в сосудах легких несколько ограничивает приток крови к левому сердцу и вызывает разгрузочные рефлекторные реакции.
Тяжелые физические и эмоциональные напряжения
Тяжелые физические и эмоциональные напряжения увеличивают не только потребность миокарда в энергии, но и способствуют образованию тромбов. Освобождающиеся при этом катехоламины и химические изменения в крови увеличивают агрегабельность тромбоцитов. Адреналин и норадреналин способны вызывать агрегацию тромбоцитов в мелких сосудах сердца (И. П. Герелюк, 1981; J. Haft и соавт., 1963). Возникающие в результате этого нарушения кровоснабжения миокарда рассматриваются в качестве патогенетических механизмов стенокардии и ИМ. Агрегация тромбоцитов в микрососудах может положить начало развитию так называемого восходящего тромбоза и возникновению обширного ИМ. Хотя такая динамика развития ИМ прямо не может быть прослежена, однако имеются серьезные косвенные данные, подтверждающие возможность предполагаемой последовательности патогенетических процессов. Предварительное введение ацетилсалициловой кислоты и других антиагрегационных препаратов (J. Haft, K« Fani, 1963; J. Haft и соавт., 1972) предупреждает развитие экспериментальных некрозов миокарда, вызываемых пролонгированным введением адреналина. Повышение концентрации катехоламинов под влиянием сильных физиологических стрессов оказывается достаточным для возникновения агрегации тромбоцитов в мелких сосудах (J. Haft, К. Fani, 1973). У больных ИБС стресс, воспроизведенный физической нагрузкой, вызывает необратимую агрегацию тромбоцитов при добавлении к плазме адреналина либо АТФ (R. Levites, J. Haft, 1975). Очень заманчивой кажется возможность использования этой гипотезы для объяснения патогенеза ИМ при значительных эмоциональных и физических напряжениях, особенно в тех случаях, когда атеросклероти-ческое поражение коронарных сосудов невелико либо видимые изменения в них практически отсутствуют. Образование микроагрегатов с последующим развитием восходящих тромбов кажется теоретически вполне возможным в тех случаях, когда какие-либо другие причины ИМ остаются неизвестными.
Естественной реакцией на ишемию миокарда является повышение фибринолиза (Н. Tagnon, 1961). Стрессорные реакции также повышают антикоагулянтную и фибринолитическую активность крови (Л. Ф. Николаева, 1967). Эти реакции ослабевают при атеросклерозе (С. И. Чекалина, 1965, 1966, и др.). А. И. Грицюк и соавторы (1979) наблюдали у больных тяжелым атеросклерозом венечных артерий повышение индекса тромбофилии в 2 раза, а у больных в предынфарктном состоянии — в 3 и даже 4 раза. Вместе с тем общеизвестно, что тромбоз венечных артерий может развиться как на фоне повышенной, так и нормальной или даже сниженной свертывающей активности крови. Изменения сосудистой стенки (нарушения поверхности фибринной пленки и электрического заряда эндотелия, кровоизлияние в сосудистую стенку, ее разрыв и эрозия, нарушения метаболизма, гемостатических и фиб-ринолитических свойств) играют первостепенную роль в тромбо-образовании. Формула «без повреждения эндотелия не бывает тромбоза», хотя и чрезмерно категорична, но отражает сущность взаимоотношений между основными причинами тромбообразова-ния. В сосудистой стенке имеются факторы, способствующие и препятствующие этому процессу (М. С. Мачабели, 1971). Адреналин увеличивает выделение из сосудистой стенки факторов свертывания крови и фибринолиза (Б. И. Кузник и соавт., 1973). Нарушения реологических свойств крови и тромбообразования развиваются при сердечной недостаточности и играют существенную роль в острый период ИМ (В. А. Люсов и соавт., 1979).
Другая патогенетическая схема ИМ представляется как достижение критического уровня несоответствия между потребностью миокарда в энергии и ее доставкой в бассейн суженной атероскле-ротической бляшкой артерии. При этом либо степень сужения сама по себе достигает критического уровня (вероятно, более 95% просвета), либо внезапно и резко увеличивается расход энергии. Часто это обусловлено чрезвычайными эмоциональными и физическими напряжениями. Потребность миокарда в энергии повышается в результате увеличения частоты сокращений сердца, АД и секреции катехоламинов. Эта схема практически идентична для стенокардии и ИМ, однако при стенокардии кратковременная ишемия сопровождается лишь преходящими нарушениями метаболизма и функции миокарда, тогда как при развитии ИМ нарушения метаболизма достигает уровня, когда они становятся необратимыми и завершаются некрозом. Достижение критического уровня нарушений метаболизма определяется степенью и продолжительностью ишемии. Оба фактора моделируются в эксперименте, и их взаимодействие известно. Полная окклюзия венечных артерий до 20 мин вызывает значительные нарушения метаболизма и функции сердца, но в случае восстановления перфузии некроз, как правило, не развивается. Окклюзия передней межжелудочковой ветви левой венечной артерии более 20 мин вызывает необратимую гибель более 50 % клеток задней сосочковой мышцы (см. гл. 8). Сплошная зона необратимых повреждений клеток формируется приблизительно в течение часа, позднее развивается некроз. Естественно, что сроки необратимых повреждений клеток зависят от интенсивности метаболизма. При интенсивной физической нагрузке необратимые повреждения клеток развиваются быстрее. Напротив, блокада (3-адренорецепторов, уменьшение адренергической активации или денервация сердца значительно замедляют развитие повреждений. У собак с денервированным сердцем масса некротизированного миокарда меньше на 16,2 % по сравнению с контролем (С. Jones и соавт., 1978).
Наконец, третья патогенетическая схема инфаркта миокарда строится также на основе стенозирующего атеросклероза венечных артерий, но в ее основе лежат изменения перфузионного давления. Снижение перфузионного давления может быть обусловлено либо падением давления в аорте, либо повышением давления на путях венозного оттока (повышение конечного диастолического давления в желудочках сердца и центрального венозного давления либо того и другого, как это бывает при сердечной недостаточности). Изменения кровообращения миокарда по этой схеме в большей или меньшей степени принимают участие в развитии ИМ в ранее рассмотренных патогенетических вариантах, но могут иметь и самостоятельное значение.
Надо полагать, что особую роль играют нарушения перфузионного давления в коронарных сосудах при аритмиях и системной гипотонии. При брадикардии диастолическое давление в аорте, в основном определяющее перфузионный режим миокарда, падает до критического уровня. При тахикардии и гипотонии снижение перфузионного давления сопровождается также укорочением периода эффективной (диастолической) перфузии.
Проба с физической нагрузкой
У больных, которым противопоказана проба с физической нагрузкой, для воспроизведения ишемии миокарда используют электростимуляцию предсердий. Она позволяет моделировать ишеми-ческий эпизод без существенного увеличения выделения катехоламинов и повышения АД. Поэтому ишемия развивается при большей пороговой частоте сокращений сердца по сравнению с физической нагрузкой (G. Friesinger, 1977). Но сократительная функция сердца возрастает, так как она сопряжена с частотой. При ишемии миокарда, вызванной электростимуляцией предсердий, содержание норадреналина в крови венечного синуса все же понижается, но в меньшей степени, чем при аналогичном повышении частоты сердечных сокращений у здоровых людей (F. Schwartz и соавт., 1979). Это объясняется не только незначительными системными изменениями, но и тем, что при сердечной недостаточности содержание катехоламинов в сердце снижено. Хотя содержание норадреналина в крови больных ИБС с сердечной недостаточностью повышено, однако во время приступа стенокардии возрастает незначительно (Р. Г. Оганов, 1979; F. Schwartz и соавт., 1979). В течение ишемии, вызванной электростимуляцией предсердий, регистрируют смещение сегмента ST, выделение в кровь аденозина, молочной кислоты, гипоксантина, цАМФ и фосфора. Выделение гипоксантина на высоте приступа может возрастать в 10 раз и более. Выделение цитоплазматических ферментов нехарактерно. Введение нитроглицерина при электростимуляции предсердий приводит к увеличению пороговой частоты, при которой возникает ишемия. Но порог ишемии, оцениваемый по произведению частоты сокращений сердца на уровень артериального давления, остается неизмененным. Это подтверждает зависимость «ишемического эпизода» от постнагрузки, т. е. от АД, которое снижается при введении нитроглицерина (F. Schwarz и соавт., 1975).
Порог развития ишемии миокарда
Порог развития ишемии миокарда далеко не всегда воспроизводим на определенном этапе болезни при повторных нагрузках у одного и того же больного. В течение дня изменяются уровень АД, секреция гормонов, содержание субстратов в крови, используемых для окисления мышцей сердца, развивается утомление. Поэтому следует ожидать существенных изменений порога ишемии. Пороговая физическая нагрузка всегда меньше после обильной еды, которая вызывает перераспределение крови в органы брюшной полости, снижение периферического сопротивления и умеренную тахикардию. Клинический опыт показывает, что лишь у части больных порог ишемии воспроизводится регулярно (Р. Горлин, 1980). Пороговая величина физической нагрузки зависит не только от степени стеноза артерии, но и от системных изменений в организме. Для больных ИБС, особенно при развитии сердечной недостаточности, характерны системные изменения нейрогормональной регуляции. Секреция катехоламинов, АКТГ, альдостерона повышена либо имеется тенденция к ее повышению. Характерно снижение толерантности к глюкозе при повышенном уровне иммуно-реактивного инсулина в плазме почти у 50 % больных. Содержание тироксина снижено (Л. В. Касаткина и соавт., 1979; Р. Г. Оганов, 1979; Л. Т. Малая и соавт., 1981). Описаны также другие гормональные сдвиги.
По мере прогрессирования сердечной недостаточности выделение норадреналина с мочой возрастает, а выделение адреналина возрастает только у больных с тяжелой сердечной недостаточностью. Выделение дофамина не зависит от тяжести болезни, однако отношение норадреналин/дофамин возрастает, что может указывать на повышение р-гидроксилирования. О-метилирование становится основным путем распада катехоламинов. Повышенное выделение катехоламинов является результатом повышенной их секреции, а не нарушений катаболизма. Однако при тяжелой сердечной недостаточности может частично угнетаться реакция О-метилирования (W. Maurer и соавт., 1976).
Патогенез ишемии при физической нагрузке
Патогенез ишемии при физической нагрузке типичный и вместе с тем многофакторный. Повышение потребности миокарда в энергии развивается в результате увеличения частоты и силы сокращений сердца, АД, секреции катехоламинов и других системных, гормональных и метаболических реакций. Сердце поглощает адреналин и выделяет норадреналин (J. Hansen и соазт., 1977). Возрастает гликолиз и гликогенолиз, повышается содержание в крови свободных жирных кислот и молочной кислоты, значительно возрастает их потребление.
Изменения реологических свойств крови под влиянием физической нагрузки относится к числу весьма вероятных механизмов патогенеза ишемии. Для ИБС характерно нарушение реологических свойств крови, в том числе повышение ее вязкости, интенсивность агрегации тромбоцитов и их способность к адгезии (В. А. Люсов. и соавт., 1972; Н. К. Фуркало и соавт., 1981; J. Haft и соавт., 1972). Способность тромбоцитов образовывать агрегаты при физической нагрузке возрастает. Чувствительность тромбоцитов к катехоламинам у больных ИБС повышена (В. А. Люсов и соавт., 1972). Скорость превращения арахидоновой кислоты в тромбоксан А2 увеличена (A. Szczeklik и соавт., 1978).
Увеличение сердечного выброса, характерное для физической нагрузки, при прочих равных условиях требует относительно небольших затрат энергии и поэтому имеет меньшее значение в патогенезе ишемии. Но активация инотропной функции сердца обусловлена также увеличением наполнения желудочков по закону Стар-линга. У здоровых людей включение механизма Старлинга в течение физической нагрузки ограничено адренергической акселерацией сердца, в результате которой уменьшается конечный диа-столический объем желудочка и давление. У больных ИБС увеличение притока крови к сердцу может сопровождаться повышением конечного диастолического объема и активацией механизма Старлинга.
При максимальной физической нагрузке содержание норадреналина в плазме крови повышается на 60 %, и дальнейшее увеличение органичивается парасимпатическими реакциями. Блокада холинергических систем атропином увеличивает прирост норадреналина, и пороговая величина нагрузки, вызывающая ишемию миокарда, снижается. Защитное действие парасимпатических нервов при ИБС объясняют способностью ацетилхолина тормозить освобождение норадреналина (R. E. Jones, 1978). Не менее важно рефлекторное ограничение повышения АД, частоты сокращений сердца и потребления кислорода. Характер физической нагрузки влияет на воспроизводимость ишемии. При статических нагрузках возрастают АД и частота сокращений сердца, и они определяют в основном условия, при которых воспроизводится ишемия. Сердечный выброс изменяется в меньшей степени, чем при динамических нагрузках. При прочих равных условиях пороговая динамическая нагрузка для рук обычно меньше, чем для ног. В работе ног принимает участие большая масса мышц, и характерное для физической нагрузки снижение периферического сопротивления выражено в большей степени.
Атеросклероз коронарных сосудов
Атеросклероз коронарных сосудов является основной причиной инфаркта миокарда. В принципе моделирование атеросклероза является наиболее естественным путем решения проблемы. Однако моделирование атеросклероза пока не дает удовлетворительных результатов. У животных в большинстве случаев при воспроизведении атеросклероза в коронарных сосудах формируются липид-ные бляшки, которые не стенозируют венечные артерии в достаточной для развития некроза миокарда степени. В отдельных случаях на фоне атеросклероза у кроликов удавалось воспроизвести инфаркт миокарда путем введения питуитрина и тромбина (А. Л. Мясников и соавт., 1963). В опытах на обезьянах с экспериментальным атеросклерозом путем внутривенного продленного введения норадреналина удалось воспроизвести тромбоз венечной артерии и инфаркт миокарда у 2 из 5 животных (S. Bhattacharya и соавт., 1974). Вероятно, лучшие модели атеросклероза получены в экспериментах на свиньях. Однако классическая картина крупноочагового некроза миокарда регулярно не воспроизводится. Модель инфаркта миокарда в результате атеросклероза остается мало разработанной и нестандартной. Может быть, основные неудачи обусловлены тем, что моделирование требует большей продолжительности, сопоставимой с длительностью процесса формирования атеросклеротических бляшек у человека, а также учета гормональных перестроек в возрастные периоды, видовых и типологических особенностей липидного обмена.
Несмотря на особенности атеросклероза у животных, моделирование его сохраняет определенное значение в изучении ишемии и инфаркта миокарда. Атеросклероз является не только основной причиной инфаркта миокарда, но и, несомненно, изменяет реакции кровообращения и других систем организма на ишемию. Воспроизведение инфаркта миокарда у здоровых и больных атеросклерозом животных представляет поэтому специальный интерес для исследователя даже при условии, что для этого необходимы дополнительные воздействия, например, перевязка артерии либо стимуляция тромбообразования.
Увеличение потребления кислорода миокардом
Увеличение потребления кислорода миокардом под влиянием катехоламинов вполне вписывается в схему патогенеза ишемии миокарда при стенозе артерий. При ограниченном стенозом кровоснабжении увеличение потребности миокарда в кислороде ведет к ишемии независимо от того, обусловлено ли оно адренергически-ми или гемодинамическими влияниями на сократительную функцию сердца. Катехоламины могут увеличивать потребление миокардом кислорода независимо от их действия на сократительную функцию миокарда и частоту сокращений сердца (Е. Braunwald, 1971). При гипоксии изопротеренол увеличивает скорость снижения содержания гликогена, АТФ, креатинфосфата в миокарде. Однако при ишемии изопротеренол может не вызывать ускорения снижения содержания макроэргов в миокарде (М. Goodlett и со-авт., 1980). Это в частности, наблюдается в несокращающемся миокарде. Способность изопротеренола увеличивать утилизацию макроэргов, вероятно, реализуется через усиление сократительной функции сердца. Следовательно, допускается возможность, что при выраженной ишемии и акинезии миокарда катехоламины могут действовать другими путями, в частности, вызывать эффект «обкрадывания», расширяя сосуды интактных областей, изменять общие условия кровоснабжения миокарда, повышая внутрижелу-дочковое давление, укорачивая продолжительность диастолы. Данные о действии катехоламинов на коллатеральные сосуды противоречивы. Систолическая компрессия интрамиокардиальных сосудов в пограничных областях, увеличение потребности в кислороде миокарда, сохраняющего способность сокращаться, рассматриваются в числе патогенетических механизмов действия катехоламинов при ишемии миокарда (М. Goodlett и соавт., 1980). Норадреналин снижает перфузионное давление дистальнее стеноза, увеличивает сопротивление стенозированного участка сосуда в результате пассивного уменьшения радиуса стеноза (P. Walin-sky и соавт., 1980). Снижение перфузионного давления, тахикардия, увеличение силы сокращений миокарда при ишемии, вызванной введением изопротеренола, могут создавать условия для уменьшения диффузионной способности капилляров вследствие функционального шунтирования (Л. И. Серебрякова и соавт., 1981). По другим данным, кровоток в зоне ишемии при введении норадреналина возрастает в результате повышения АД (R. S. Marshall, J. R. Parratt, 1973). Системные изменения кровообращения, дыхания и гемостаза (изменения агрегабельности форменных элементов крови, гематокрита, кислотно-основного состояния, содержания фибриногена, гипоксемия и др.) под влиянием катехолами-нов также могут способствовать формированию патологических состояний (Т. М. Фролова и соавт., 1979). Локальное освобождение норадреналина в миокарде может служить тригерным механизмом развития инфаркта миокарда (A. Waldenstrom и соавт., 1977). Вместе с тем участие катехоламинов как тригерных механизмов в развитии ишемии и инфаркта в состоянии покоя и низкой активности симпатической части вегетативной нервной системы, видимо, необязательно. При ишемии миокарда норадреналин может освобождаться вторично окончаниями симпатических нервов даже при отсутствии повышенной активности экстракардиальных нервов и центров (J. Elson и соавт., 1981).